1. Wstęp
Współczesne technologie związane z pełnym śledzeniem i identyfikacją produktu leczniczego muszą gwarantować coraz większą przepustowość pod względem ilości, prędkości i bezpieczeństwa danych [1]. Są to procesy, które spotyka się w każdej dziedzinie życia. Wszelkie zmiany w weryfikacji i badaniu autentyczności leków pozwolą na zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia produktów sfałszowanych w łańcuchu dostaw (wg WHO podrabiane leki stanowią ok. 10% globalnego obrotu farmaceutykami, a ich wartość sięga od 35 do 40 mln dolarów rocznie [2]). Według służb celnych Unii Europejskiej liczba podrabianych leków zatrzymanych na granicach wspólnoty w latach 2006-2010 wyniosła 11 milionów opakowań jednostkowych rocznie. 17 lutego 2011 r. Parlament Europejski poparł propozycję nowej dyrektywy dotyczącej zwalczania fałszowania leków (Falsified Medicines Directive) [2]. 27 maja 2011 dyrektywa FMD została w całości przyjęta przez Radę Unii Europejskiej w pierwszym czytaniu z jednym głosem wstrzymującym się (Łotwa) (Dyrektywa 2011/83/WE, [3]). Dyrektywa wprowadza kilka nowych inicjatyw, które mają pomóc chronić łańcuch dostaw oraz pacjentów przed wprowadzeniem leków sfałszowanych. Między innymi reguluje sprzedaż leków przez Internet, wprowadzając zasadę, iż apteki działające legalnie w Internecie będą posiadały wspólne logo, zwiększa wymagania dotyczące gromadzenia i przechowywania danych przez hurtownie, wprowadza dla producentów i hurtowników obowiązek przekazywania informacji o podejrzeniu fałszowania leków, wymaga stosowania dodatkowych, obowiązkowych zabezpieczeń na opakowaniach jednostkowych [2]. Dyrektywa kładzie nacisk na wymóg umieszczania unikalnych numerów oraz etykiet zabezpieczających przed otwarciem na każdym jednostkowym opakowaniu produktu leczniczego sprzedawanego na receptę. Obowiązek dotyczy wszystkich producentów (również leków generycznych – zamienników), a także firm zajmujących się pakowaniem i przepakowywaniem. Unikalny numer będzie najprawdopodobniej jednym z elementów już istniejących systemów znakowania, obowiązujących między innymi we Francji (CIP13) i Turcji (ITS) [2].
2. Bezpieczne systemy identyfikacji opakowań farmaceutycznych
Opakowanie już podczas projektowania i produkcji musi zakładać spełnienie wszystkich założonych dla niego wymagań. Bardzo ważne jest zapewnienie bezpiecznego systemu identyfikacji leku w obrocie. Każde przedsiębiorstwo powinno tak prowadzić proces wytwarzania produktu, by mieć możliwość jego lokalizacji na wszystkich etapach produkcji i dystrybucji wraz z identyfikacją jego parametrów. Należy także pamiętać, iż odpowiedni dobór surowca w decydujący sposób określa jakość gotowego wyrobu. Zakłady produkcyjne powinny być zaopatrywane w systemy monitorowania i dokumentowania procesu produkcji, dzięki którym możliwe stanie się prześledzenie historii każdej partii leku [4]. Badania materiałów opakowaniowych i opakowań farmaceutycznych mogą być wykonane w pełnym zakresie, według zaleceń, np. norm przedmiotowych, lub badaniom mogą podlegać wybrane parametry na podstawie deklaracji składanej przez ich dostawcę. Procedury mają na celu zapewnienie właściwego stopnia bezpieczeństwa zdrowia i życia pacjenta. Systemy zapewnienia jakości wraz z poszczególnymi technikami i procedurami dotyczą biologicznych, chemicznych i fizycznych zagrożeń, które mogą wystąpić obecnie w zakładach farmaceutycznych na różnych etapach procesu produkcyjnego (GMP – Good Manufacturing Practice, zasady dobrej praktyki produkcyjnej) [4].
Bardzo wysokie wymagania związane z produkcją leków, opracowanie nowych technologii, zabezpieczenia na wszystkich etapach procesu produkcyjnego oraz koszty certyfikacji sprawiają, iż czas od złożenia zamówienia do wysłania leku z zakładu farmaceutycznego może wynosić od 3 do 18 miesięcy. Producenci ponoszą koszty zapasów magazynowych, a to rzutuje na ceny leków i tym samym prowadzi do rozwoju fałszerstwa wytwarzanych produktów farmaceutycznych. Według WHO liczba podrabianych farmaceutyków rośnie w niezwykle szybkim tempie. W Europie sięga ona 10% wartości obrotu) [5], gorsza sytuacja występuje natomiast w krajach rozwijających się: Nigeria, Kamerun – ok. 70%, Azja, w tym Chiny – ok. 50%. Problem jest istotny, ponieważ dziś na rynku farmaceutycznym spotykamy się z tzw. importem równoległym opakowań leków, który może mieć wpływ na fałszowanie produktów leczniczych. W walce z zagrożeniem stosuje się wiele metod polegających na oznakowaniu opakowania w określony sposób i badaniu autentyczności leku [5].
Wprowadzenie identyfikacji opakowań i systemów mających na celu zabezpieczenie farmaceutyków przed podrabianiem staje się coraz bardziej skuteczne. Jest to możliwe dzięki wprowadzeniu odpowiednich metod identyfikacji, a także poprzez zarządzanie jakością w procesie produkcji farmaceutyków (Proces Analytical Technology – PAT), technik czujników wymaganych w systemie PAT oraz tendencji w zakresie opakowań lekarstw [5]. System PAT powstał z inicjatywy amerykańskiego stowarzyszenia producentów leków w celu bardzo dokładnej weryfikacji całego procesu technologicznego. W odróżnieniu od obowiązujących od przeszło 30 lat zasad GMP, w systemie PAT wprowadza się pełną kontrolę parametrów każdej operacji technologicznej, co wymaga ogromnej liczby czujników z nowymi rozwiązaniami konstrukcyjnymi oraz wykorzystania systemów komputerowych dużej mocy do przetwarzania znacznie większych zbiorów spływających stale informacji [5].
W Polsce ustawowy nadzór nad jakością opakowań w przemyśle farmaceutycznym sprawują: Instytut Leków, Inspekcja Weterynaryjna, Państwowy Zakład Higieny, Inspekcja Handlowa, COBRO – Instytut Badawczy Opakowań, Centralny Inspektorat Standaryzacji. System wytwarzania produktów farmaceutycznych bazuje na zapisach w Konstytucji, ustawie i aktach niższego rzędu, wymaganiach Kodeksu Żywnościowego, zaleceniach i dyrektywach Komisji Europejskiej, wdrażanych systemach zapewnienia jakości i doradztwa naukowego [6]. Wymaganie definiuje się jako potrzebę, oczekiwanie, warunek lub zespół warunków, którym ktoś lub coś musi odpowiadać. Wymagania mogą zostać ustalone, przyjęte zwyczajowo, lub są obowiązkowe.
3. Prawne aspekty działań i współpraca z GS1
GS1 jest to system globalnych standardów, który umożliwia precyzyjną identyfikację i przepływ informacji o produktach, zasobach, usługach i lokalizacjach. Nie jest to system informatyczny i nie promuje żadnego konkretnego rozwiązania informatycznego [7]. EFPIA podjęła razem z GS1 działania mające na celu ujednolicenie i wdrożenie wspólnych dla wszystkich krajów europejskich metod identyfikacji i weryfikacji produktów farmaceutycznych znajdujących się w obrocie towarowym. Dla realizacji tego zadania przyjęto stosowanie uzgodnionych zestawów danych w jednolitej symbolice: dwuwymiarowych kodach kreskowych GS1 DataMatrix [7]. EFPIA dokłada wszelkich starań, aby na terenie UE zwiększyć kontrolę nad łańcuchem dostaw poprzez: możliwość automatycznego śledzenia ruchu i pochodzenia produktów w łańcuchu dostaw dla zagwarantowania autentyczności wprowadzanych do obrotu produktów [7].
4. Kodowanie: koncepcja i korzyści
Koncepcja opracowana przez EFPIA w zakresie kodowania i identyfikacji produktów farmaceutycznych składa się z dwóch części [8]:
1. ujednolicenie i harmonizacja sposobu identyfikacji i oznaczania produktów farmaceutycznych w Europie poprzez implementację symboliki GS1 DataMatrix, dzięki której kodowany jest następujący zestaw danych: kod produktu + numer partii + data ważności + numer seryjny (rys. 1.);
2. identyfikacja i weryfikacja produktów farmaceutycznych (numerów seryjnych) w punkcie wydania.
Najprawdopodobniej unikalny numer będzie jednym z elementów już istniejących systemów znakowania, między innymi CIP13 i ITS [2].
4.1. GS1 w ochronie zdrowia
System
pozwala na dostarczenie innowacyjnych sposobów do automatycznej identyfikacji:
n bardzo małych jednostek (np. strzykawki, fiolki);
n jednostek handlowych, wymagających dodatkowych, towarzyszących im informacji (np. informacji o dacie ważności, numerze partii produkcyjnej);
Przykładowe zastosowanie Data Matrix przedstawiono na rys. 1., natomiast przykład kodu Data Matrix kodującego GTIN1, IZ2 (17), data ważności i IZ (10) numer serii na rys. 2.
4.2. Korzyści ze stosowania systemu GS1 w ochronie zdrowia
Celowość zastosowania kodów w ochronie zdrowia wynika z następujących ich cech:
n powszechne i sprawdzone, wielosektorowe;
n gwarantujące unikalność numerów w skali świata;
n zwiększają bezpieczeństwo pacjenta;
n zapewniają autentyczność leków i materiałów medycznych;
n wpływają na optymalizację procesów logistycznych;
n możliwe do zaimplementowania zarówno wjednorodnych, jak i rozproszonych systemach informatycznych, np. w jednostkach szpitalnych;
n zapewniają możliwość wycofania wybranej partii produktów na dowolnym etapie łańcucha dostaw;
n umożliwiają zarządzanie: „najlepsze do / data ważności”;
n śledzenie ruchu i pochodzenia leku;
n minimalizm kodów kreskowych oznacza więcej miejsca dla komunikacji z klientem (informacji czytelnych wzrokowo) lub zmniejszenie opakowania, co obniża koszty produktów;
n możliwość odczytu GS1 DataMatrix w momencie częściowego zniszczenia symbolu [7].
5. Kod Data Matrix
Data Matrix jest kodem o dużej gęstości i zmiennej długości, należy do klasy dwuwymiarowych kodów kreskowych (2D bar codes). Kodowane znaki to American Standard Code for Information Interchange – ASCII (0-255). Długość kodu jest zmienna: do 3116 znaków, w przypadku znaków alfanumerycznych kodowanych może to być do 2335 znaków, danych 8-bitowych – do 1556 znaków, danych numerycznych – do 3116 cyfr. Data Matrix został opracowany przez firmę Robotic Vision Systems, Inc. [2]. Jest licencjonowany na zasadzie public domain, co oznacza, że jego stosowanie nie wiąże się z żadnymi opłatami. Znanych jest wiele odmian kodu Data Matrix, a każda z nich wymaga użycia innych metod detekcji i korekcji błędów [2]. Typ kodu jest identyfikowany poprzez numer występujący po nazwie „ECC”: ECC 000, ECC 050, ECC 080, ECC 140, ECC 200, który oznacza typ korekcji błędów. Najnowszym i zalecanym typem jest ECC 200 [2]. Używa on efektywniejszych algorytmów do kodowania danych, wykrywania błędów i ich korekcji. ECC 000-140 wykorzystuje kody splotowe, natomiast ECC 200 robi użytek z kodów Reeda-Solomona [9]. Rola identyfikacji kodu Data Matrix pozwala na bardziej efektywne metody wycofania produktu z rynku, zautomatyzowany sposób wykrywania produktów, których termin ważności minął, ograniczenie błędów medycznych podczas podawania leków w jednostkach medycznych [10].
5.1. Typy danych
Kod ECC 200 Data Matrix zawiera 4 rodzaje danych zakodowanych wg standardu GS1 [2, 9]:
1. kod produktu, GTIN, oznaczony identyfikatorem (01), zawierający 14 cyfr;
2. unikalny numer opakowania (serializacja), oznaczony identyfikatorem 21, zawierający 20 cyfr;
3. data przydatności, oznaczona identyfikatorem 17, zawierająca sześć cyfr w zdefiniowanym formacie YYMMDD (rok=YY, miesiąc=MM, dzień=DD);
4. numer partii, oznaczony identyfikatorem 10, umieszczony jako ostatni człon w strukturze kodu (rys. 3.).
5.2. Struktura
Data Matrix posiada symbole, z których każdy składa się z danych zawierających kwadratowe moduły, tworzące regularną tablicę. Większe symbole ECC 200 posiadają regiony danych rozdzielone przez wzory organizujące. Region danych (ang. finder pattern) otoczony jest wzorem pozycjonującym (obszarem danych o szerokości równej jednemu modułowi) [9].
Sąsiadujące ze sobą dwa boki tablicy (lewy i dolny), tworzą ograniczenie czarnymi liniami (w postaci litery L), które jest wykorzystywane przede wszystkim do określania fizycznej wielkości, orientacji i zniekształcenia symbolu. Dwa przeciwległe boki symbolu kodu zbudowane są z ułożonych na przemian jasnych i ciemnych modułów wykorzystywanych głównie do określenia struktury komórkowej symbolu, które mogą być jednak pomocne również do określania fizycznego rozmiaru i zniekształcenia symbolu (rys. 4.) [9].
Symbole kodu Data Matrix, dla trybów ECC 000-140, mają nieparzystą liczbę wierszy i kolumn (wielkość kwadratów od 9x9 do 49x49 modułów) i charakteryzują się tym, że prawy górny moduł jest ciemny. Dla trybu ECC 200 symbole składają się z parzystej liczby wierszy i kolumn (wielkość kwadratów od 10x10 do 144x144 modułów) i charakteryzują się jasnym kolorem prawego górnego modułu [9]. Inne symbole mogą mieć prostokątny kształt o rozmiarach od 8x18 do 16x48 modułów łącznie ze strefą otaczającą.
5.3. Korekcja błędów
Maksymalne dopuszczalne poziomy uszkodzenia kodu dla ECC 000-140 i poziomy korekcji [9]:
n 000 – 0%;
n 050 – 2,8%;
n 080 – 5,5%;
n 100 – 12,6%;
n 140 – 25%.
5.4. Schematy kodowania
Schematy kodowania dla ECC 000-140 [9]:
n Base 11: 0-9 i spacja;
n Base 27: A-Z i spacja;
n Base 37: A-Z, 0-9 i spacja;
n Base 41: A-Z, 0-9, spacja, kropka, przecinek, myślnik, '/';
n ASCII3: ASCII (0-127);
n 8-bit Byte: każdy znak danych kodowany jest przy pomocy 8-bitowego bajtu.
Schematy kodowania dla ECC 200 [9]:
n ASCII: znaki ASCII (0-255);
n C40: A-Z, numeryczne, spacja, inne zestawy wymagają użycia przełączników;
n Text: a-z, numeryczne, spacja, inne zestawy wymagają użycia przełączników;
n X12: ANSI X12 Electronic Data Interchange (EDI);
n EDIFACT: dwa zestawy – ASCII (32-63) oraz ASCII (64-94);
n Base 256: ASCII (0-255).
Symbole posiadają znaki, z których każdy reprezentowany jest przez osiem modułów (w kształcie kwadratu). Jasny moduł to zero, natomiast ciemny moduł to jedynka (rys. 5.) [9].
5.5. Pojemność
Przykłady pojemności informacyjnej kodu Data Matrix dla rozmaitych stosowanych kombinacji przedstawiono w tab. 1.
5.6. Przykłady kodu Data Matrix
Kody Data Matrix w kombinacjach: 50 znaków alfanumerycznych, 200 losowych znaków alfanumerycznych oraz 500 losowych znaków alfanumerycznych przedstawiono na rys. 6.
6. Dostępne technologie znakowania opakowań farmaceutycznych
6.1. Drukarki Domino Serii G – technologia oparta na HP
Wykorzystuje metodę druku atramentowego. Służy do szybkiego drukowania kodów kreskowych i 2D (Data Matrix), tekstu oraz grafiki na powierzchniach porowatych bądź powlekanych. Technologia Serii G zbudowana jest z opatentowanej kombinacji głowicy i atramentu TIJ (Thermal Ink Jet), co pozwala uzyskać efekt
odporności na ścieranie. Drukarki Domino SeriiG znajdują zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym, a także spożywczym i tytoniowym (rys. 7., 8.) [2] ze względu na następujące cechy:
n możliwość druku wysokiej jakości skomplikowanych kodów w rozdzielczości do 600 dpi (dots per inch) – liczba plamek na cal, jednostka stosowana do określenia rozdzielczości), przy szybkościach do 300 m/min;
n szeroka gama atramentów;
n wysokości druku od 12,7 mm do 50,4 mm;
n możliwość obsługi wielu głowic drukujących za pomocą jednego sterownika;
n wbudowany port Ethernet;
n przygotowanie i edycja nadruków w trakcie pracy urządzenia.
6.2. Drukarki Omega (Atlantic Zeiser) – Technologia DOD
Charakteryzują się następującymi cechami:
n średnia prędkość druku;
n wysoka rozdzielczość 360 lub 720 dpi – wysoka jakość nadruku;
n druk na podłożach lakierowanych;
n niskie koszty eksploatacji;
n czysta technologia (rys. 9) [2].
6.3. Lasery domino Serii D
Urządzenia pozwalają na znakowanie różnych rodzajów materiałów: tworzyw sztucznych, szkła, papieru, drewna oraz folii. Lasery mogą być wykorzystywane zarówno do prostych zastosowań, w przypadku których znakowanie odbywa się w zaprojektowanych wolnostojących stacjach roboczych, jak też na skomplikowanych liniach produkcyjnych w przemyśle farmaceutycznym oraz tytoniowym, rozlewniczym, spożywczym itp. (rys. 10.) [2].
Domino D120i / D320i i-Tech są przydatne do znakowania różnorodnych materiałów przy małych i średnich szybkościach linii produkcyjnej następującymi parametrami: numerami seryjnymi i oznaczeniami partii, kodami 2D (DataMatrix) oraz zwykłymi kodami kreskowymi, różnego rodzaju grafiką, bardziej złożonymi literami dowolnych alfabetów. Głowica skanująca i-Tech daje też mniejszą od poprzednich rozwiązań modeli plamkę [2].
Domino D620i i-Tech z głowicą skanującą to rozwiązanie dla bardzo szybkich linii rozlewniczych lub aplikacji polegających na drukowaniu złożonych numerów seryjnych (kody Data Matrix) z dużą szybkością [2].
i-Tech Rapid Scan, głowica skanująca i-Tech, zgodnie z zapewnieniami producenta poprawia szybkość laserów oraz możliwości znakowania trudnych materiałów i tworzenia złożonych projektów [2].
7. Podsumowanie
Współczesne technologie drukowania i zabezpieczeń w sektorze opakowań farmaceutycznych umożliwiają już spełnienie wymogów Komisji Europejskiej w zakresie bezpieczeństwa leku. Pozwalają m.in. na wskazanie pierwotnego otwarcia opakowania, możliwość prześledzenia jego drogi w łańcuchach dystrybucji oraz weryfikację autentyczności. Przemysł farmaceutyczny wykorzystuje proponowane rozwiązania w sposób świadomy, wymagając przy tym opracowania nowych, indywidualnych możliwości podnoszenia bezpieczeństwa produktu. Niestandardowe, indywidualne podejście do problemu pozwala na ukierunkowanie producentów opakowań na konkretne obszary ryzyka związanego z danym lekiem i finalnym odbiorcą. Współpraca przemysłu farmaceutycznego z sektorem opakowaniowym jest istotna, a wdrażanie innowacyjnych technologii, jak przede wszystkim. znakowanie Data Matrix, ale także dotyczących nadruku pozwala, na optymalizację procesów dystrybucji, znacznie utrudniając jednocześnie fałszowanie leków.
Literatura
1. Jerzyk E., Nestorowicz R., Opakowania farmaceutyczne – w trosce o pacjenta, „Opakowanie” nr 2/2009, s. 34-38.
2. [www.intrex.pl/? lang=pl&sec=urzadzenia&co=2&p=5].
3. Dyrektywa 2011/62/UE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 8 czerwca 2011 r. zmieniająca dyrektywę 2001/83/WE w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi – w zakresie zapobiegania wprowadzaniu sfałszowanych produktów leczniczych do legalnego łańcucha dystrybucji.
4. Muth D., Zdrowa etykieta, „Packaging Polska” nr 3/2006, s. 40-43.
5. Piecyk L., Bezpieczne systemy identyfikacji opakowań leków, „Opakowanie” nr 8/2008, s. 51-53.
6. Kolado W., Podawane statystki zatruć w Polsce dotyczących środków biobójczych (np. środków ochrony drewna, płynów odstraszających owady, płynów dezynfekujących) – szerzej W. Kolanko, Opakowanie przyjazne dziecku, „Opakowanie” nr 8/2008, s. 14-19.
7. [www.sdcenter.pl/download/4424.html].
8. [www.gs1pl.org/index.php? option=com_docman&task...].
9. [www.datamatrix.pl/budowa.php].
10. [www.data-matrix.pwsk.pl/budowa-kodu-data-matrix/].
